Река Мезень течёт по землям республики Коми, Архангельской области. Среди её притоков самыми основными являются - Кыма Пёза, Сула и Мезенская Пижма, расположенные справа и левые - Большая Лоптюга, Ус, Пысса, Вашка, Ирва. Естественный водный поток имеет смешанное питание - грунтовое и снеговое с преобладанием первого.
В период с мая по июнь река выходит из своих берегов, заливая близлежащие территории. В летний и осенний период водная артерия пополняет свой объём за счёт обильных осадков. Первый лёд появляется на речной глади с конца сентября по середину ноября. Мезень освобождается от ледяного плена на стыке весенних месяцев - апреля-мая.
В деревне Малая Нисогора, которая расположена в Лишуконском районе Архангельской области находится водомерный пост. Исток Мезени расположен на территории Республики Коми в болотах на склонах Тиманской возвышенности. Начиная свой путь, водный поток, устремляясь вперёд, сначала делает изгиб, затем поворачивает в западном направлении. Затем меняет его на северное и течёт к территории Архангельской области. Проходя через регион меняет направление на север. Рядом с городом Мезень речной поток впадает в Мезенскую губу Белого моря.